Klotho e Fibrosi cistica - Klotho and Cystic Fibrosis

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 La fibrosi cistica è una patologia nella quale è mutata la proteina Regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR - Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).¹

La mutazione porta alla disfunzione delle cellule mucociliari, all’aumento delle infezioni batteriche e dell’infiltrato infiammatorio.¹

Nel liquido ottenuto dal lavaggio broncoalveolare (BAL), è incrementata la concentrazione di Interleukina (IL)-8 anche in assenza di infezioni batteriche.^2,3

Inoltre, è noto che alcuni polimorfismi del TGFB1 siano associati a una prognosi più infausta.^4–6

Alla luce delle proprietà antinfiammatorie⁷ della proteina anti-ageing Klotho e visto quanto dimostrato nella BPCO da Gao e colleghi⁸ e successivamente da Krick e colleghi,⁹ la domanda è servita sul piatto d’argento:

 Klotho è in grado di modulare i processi infiammatori nella fibrosi cistica?

 

Risposta breve:
·         modelli sperimentali: SI
·         Uomo: Dati parziali, verosimilmente SI
 

Approfondimento:

Il primo studio che ha esplorato la possibile connessione tra Klotho e fibrosi cistica è stato pubblicato nel 2017 sempre da Krick.¹⁰

Nessuna differenza di concentrazione plasmatica di Klotho è stata riscontrata tra i pazienti versus i controlli. Tuttavia, bisogna precisare che i soggetti affetti da fibrosi cistica erano 48 mentre il gruppo di controllo era composto da 8 soggetti. Lascio a voi le considerazioni statistiche.

Nell’articolo i grafici delle concentrazioni sono riportati nella figura 3. Si nota inoltre nessuna correlazione inversa tra concentrazione di FGF23 e Klotho, rilevata invece in altri studi. Gli autori specificano che anche stratificando i pazienti in exacerbators and non-exacerbators non emerge nessun rapporto.

Klotho e FGF23 sono indosabili nel liquido ottenuto dal BAL. Gli Autori nella Discussione finale affrontano questo aspetto presentando delle considerazioni interessanti.

Nella seconda parte dello Studio, gli esperimenti si focalizzano sulle cellule CF-HBEC (Cystic Fibrosis- bronchial epithelial cells) e i risultati sono a dir poco interessanti. Klotho riduce la produzione di Interleukina (IL)-8 tramite la riduzione della fosforilazione di Smad3. Il TFGbeta upregola l’mRNA di Klotho e l’espressione di quest’ultimo a livello dell’epitelio bronchiale parzialmente danneggiato e infiammato.

In conclusione, il TFGbeta stimola la produzione di IL-8 e l’espressione di Klotho il quale ferma la cascata infiammatoria andando ad inibire (come già visto in altri studi) il recettore per il TFGbeta. Il concetto è riassunto in modo esemplare figura 7.

 Nel 2020 sono stati pubblicati altri due studi.

 Il primo,¹¹ studia l’effetto della proteina Klotho sulla clearance mucociliare e “tocca” solo in parte la relazione Klotho-Fibrosi cistica. È uno studio condotto su cellule HBEC (Human bronchial epithelial cells) e su cellule MTEC (Murine tracheal epithelial cells). Le conclusioni: Klotho regola positivamente la funzione mucociliare aumentando il volume dell’interfaccia aria-liquido (Airway surface liquid - ASL). Tale processo avviene attivando i canali BK i quali a loro volta sono down-regolari dal TGFbeta. Klotho, inoltre, riduce la secrezione di IL-8.

 Il secondo studio,¹² riguarda la fibrosi cistica ma da un altro punto di vista, il rene. Ci focalizziamo sempre sul polmone, ma è da ricordare che la fibrosi cistica è una patologia sistemica.

In questo caso i pazienti erano 19, mentre i controlli sani 8. Per ogni soggetto è stato raccolto un campione di urine e analizzato, focalizzandosi sulla escrezione delle proteine esosomiali (urinary exosomal proteins) di cui vi confesso, non conoscevo l’esistenza, o meglio non sapevo che si chiamassero così.

Quante informazioni si imparano grazie a Klotho!!

Chiusa parentesi. I risultati 17 proteine sono up-regolate e 118 sono down-regolate. Tra quest’ultime è presente anche Klotho. La spiegazione? Verosimilmente una ridotta espressione causata dallo stato infiammatorio (ipotizzato il coinvolgimento della caspasi 14, una proteina pro-apoptotica) e quindi un ridotto clivaggio dalle proteasi di membrana e quindi una ridotta escrezione urinaria.

 Concludendo:

A livello sperimentale Klotho riduce/spegne l’infiammazione nella fibrosi cistica. Nell’uomo, sembrerebbe avere un effetto positivo. Visto il numero ridotto di pazienti arruolati da Kirck¹⁰ altri studi sono necessari per confermare i risultati ottenuti. Non dimentichiamo, inoltre, che l’espressione di Klotho e la sua concentrazione plasmatica/sierica sono inversamente correlate con la funzionalità renale. Kirck¹⁰ non riporta i dati della funzionalità renale dei suoi pazienti, la quale sembrerebbe e potrebbe invece essere già in parte compromessa come dimostrato successivamente da Gauthier.¹²

 Se conoscete altri studi in merito fatemelo sapere, attendo vostri suggerimenti, a disposizione per dubbi e chiarimenti.

 MEDLINE effettuata su Pubmed, parole chiave della ricerca: Klotho AND cystic fibrosis

  

Bibliografia:

1.           Davis PB. Cystic fibrosis since 1938. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;

2.           Balough K, McCubbin M, Weinberger M, Smits W, Ahrens R, Fick R. The relationship between infection and inflammation in the early stages of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1995;

3.           Khan TZ, Wagener JS, Bost T, Martinez J, Accurso FJ, Riches DW. Early pulmonary inflammation in infants with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;

4.           Guillot L, Beucher J, Tabary O, Le Rouzic P, Clement A, Corvol H. Lung disease modifier genes in cystic fibrosis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2014;

5.           Arkwright PD, Laurie S, Super M, et al. TGF-β1 genotype and accelerated decline in lung function of patients with cystic fibrosis. Thorax 2000;

6.           Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, et al. Genetic modifiers of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 2005;

7.           Czaya B, Faul C. The role of fibroblast growth factor 23 in inflammation and anemia. Int. J. Mol. Sci. 2019;

8.           Gao W, Yuan C, Zhang J, et al. Klotho expression is reduced in COPD airway epithelial cells: effects on inflammation and oxidant injury. Clin Sci [Internet] 2015;129(12):1011–23. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26201096

9.           Krick S, Grabner A, Baumlin N, et al. Fibroblast growth factor 23 and Klotho contribute to airway inflammation. Eur Respir J 2018;

10.         Krick S, Baumlin N, Aller SP, et al. Klotho Inhibits Interleukin-8 Secretion from Cystic Fibrosis Airway Epithelia. Sci Rep 2017;

11.         Garth J, Easter M, Skylar Harris E, et al. The Effects of the Anti-aging Protein Klotho on Mucociliary Clearance. Front Med 2020;

12.         Gauthier S, Pranke I, Jung V, et al. Urinary exosomes of patients with cystic fibrosis unravel cftr-related renal disease. Int J Mol Sci 2020;