Klotho e Pancreatite Acuta - Klotho and Pancreatitis

Foto di Mary Pahlke da Pixabay

Oggi parleremo di una patologia in cui potreste imbattervi tra qualche mese come conseguenza dei numerosi Cenoni Natalizi e dei brindisi: la pancreatite acuta.
 
Prima di ciò, è necessaria una parentesi.
A livello delle isole pancreatiche agisce un altro tipo di Fattore di Crescita dei Fibroblasti, l’FGF21. E come co-recettore non troviamo alfa-Klotho, ma beta-Klotho.
Nel momento in qui sto scrivendo non ho ancora realizzato una specifica sezione nè per l’FGF21 né per beta-Klotho, pertanto per ulteriori approfondimenti vi rimando alla recente Review di Makoto Kuro-o.¹
 
La pancreatite acuta è una patologia a carico del pancreas con un’alta mortalità,² una risposta infiammatoria sistemica severa e una necrosi/apoptosi delle isole pancreatiche.³ Le citochine coinvolte sono il Tumor Necrosis Factor (TNF)-alpha e l’interleukina (IL)-6.⁴
FGF21 è aumentato in corso di pancreatite acuta.⁵ Il ruolo di Klotho, invece, non è stato ancora indagato. Alla luce delle sue caratteristiche antinfiammatorie,⁶ alcune già discusse in uno dei post precedenti (Klotho e Fibrosi cistica), giunge come usuale chiedersi:
 
Domanda:
La proteina Klotho possiede un ruolo protettivo in corso di pancreatite?
 
Risposta breve:
Modelli sperimentali: SI
Uomo: Nessun dato
 
Approfondimento:
L’unico studio⁷ che ho trovato, è stato pubblicato nel 2019. È una ricerca su modelli sperimentali, i cui risultati difficilmente possono essere trasposti velocemente nella pratica clinica.
Interessante è la metodica utilizzata. Invece di utilizzare Klotho ricombinante, hanno “infettato” le cellule mesenchimali, isolate da dei topi, con un plasmide in modo che producessero degli esosomi contenti la proteina Klotho.
Veniva quindi ricreato un modello sperimentale di pancreatite acuta coltivando cellule specifiche, AR42J,⁸ con la ceruleina.⁹
Quest’ultima, in modo dose-dipendente, diminuiva l’espressione di Klotho e aumentava la secrezione di TNFalfa e IL-6.
La somministrazione di Klotho tramite di esosomi modulava la concentrazione di due molecole pro-apoptotiche (incremento di Bcl-2 e riduzione di Bax)
 
L’apoptosi è stimolata quando Bax aumenta e Bcl-2 diminuisce.⁷
 
Inoltre, come già visto nel precedente post (Klotho e Cute), anche in questo studio, il fattore di trascrizione NF-kB era deattivato (quindi non fosforilato e meno presente nel nucleo) dalla proteina Klotho.
Esisterebbe, infine, un ulteriore studio, meno recente, citato nell’articolo di cui abbiamo appena discusso. È stato pubblicato da Prud’homme et al.¹⁰
In questo caso, è più incentrato a spiegare come la terapia GABA funziona tramite l’aumento dell’espressione della proteina anti-ageing Klotho e come quest’ultima abbia degli effetti protettivi sulle cellule Beta pancreatiche. Tuttavia, in questo post vorrei focalizzarmi più sulla patologia (pancreatite acuta) e Klotho anche perché il tema pancreas endocrino e Klotho è un argomento molto vasto che richiede più di un post per essere discusso.
 
Concludendo:
Lo studio sopra commentato è il primo che abbia esplorato il ruolo di Klotho nella pancreatite, è sicuramente un buon punto di partenza per ulteriori studi, tuttavia è sempre uno studio sperimentale con scarsi risvolti immediati nella pratica clinica.
Purtroppo, ad oggi, non esistono studi sull’uomo che abbiano esplorato il possibile ruolo della proteina Klotho in corso né di pancreatite acuta che di pancreatite cronica.
Eppure, uno studio veloce e semplice ma allo stesso tempo interessante, potrebbe andare a dosare la concentrazione sierica di Klotho nei pazienti ricoverati per pancreatite acuta. I dati si potrebbero correlare ad esempio con l’outcome clinico e gli ematochimici e confrontarli con quelli ottenuti da un gruppo di controllo.
 
 
Se conoscete altri studi in merito fatemelo sapere, attendo vostri suggerimenti, a disposizione per dubbi e chiarimenti.
 
MEDLINE effettuata su Pubmed, parole chiave della ricerca: Klotho AND “pancreatitis”
 
  

Bibliografia:

1.          Kuro OM. The Klotho proteins in health and disease. Nat Rev Nephrol [Internet] 2019;15(1):27–44.
2.          Forsmark CE, Vege SS, Wilcox CM. Acute pancreatitis. N. Engl. J. Med. 2016;

3.          Liu Y, Chen XD, Yu J, et al. Deletion Of XIAP reduces the severity of acute pancreatitis via regulation of cell death and nuclear factor-κB activity. Cell Death Dis 2017;

4.          Xiang K, Cheng L, Luo Z, et al. Glycyrrhizin suppresses the expressions of HMGB1 and relieves the severity of traumatic pancreatitis in rats. PLoS One 2014;
5.          Shenoy VK, Beaver KM, Fisher FM, et al. Elevated serum fibroblast growth factor 21 in humans with acute pancreatitis. PLoS One 2016;
6.          Czaya B, Faul C. The role of fibroblast growth factor 23 in inflammation and anemia. Int. J. Mol. Sci. 2019;
7.          Wang N, Ma J, Ren Y, Xiang SH, Jia RR. Secreted klotho from exosomes alleviates inflammatioand apoptosis in acute pancreatitis. Am J Transl Res 2019;
8.          Christophe J. Pancreatic tumoral cell line AR42J: An amphicrine model. Am. J. Physiol. - Gastrointest. Liver Physiol. 1994;
9.          Niederau C, Ferrell LD, Grendell JH. Caerulein-Induced Acute Necrotizing Pancreatitis in Mice; Protective Effects of Proglumide Benzotript, and Secretin. Gastroenterology 1985;
10.        Prud’homme GJ, Glinka Y, Kurt M, Liu W, Wang Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells. Biochem Biophys Res Commun [Internet] 2017;493(4):1542–7.