Klotho e Parkinson

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La malattia di Parkinson (PD, Parkinson’s Disease) è una patologia neurodegenerativa la cui caratteristica principale vede la perdita delle cellule dopaminergiche che caratterizzano la pars compacta della Sostanza Nigra (sostanza nera di Sömmerring) dell’encefalo. A questa perdita, si associa l’accumulo di corpi di Lewy α-sinucleina positivi. I pazienti affetti da PD sviluppano una sindrome progressiva e disabilitante caratterizzata da bradicinesia, rigidità, tremori a riposo e disturbi posturali e della deambulazione. Ad oggi, le terapie mirano a ripristinare i normali livelli di dopamina. ¹
Attualmente sono in sviluppo terapie in grado di modificare l’evoluzione della PD; tuttavia, ad oggi non sono state in grado di incidere in modo significativo sulla progressione della malattia. L’identificazione di biomarker specifici di malattia è una pietra miliare per lo sviluppo di terapie specifiche ed efficaci. Biomarker dosabili su liquidi biologici periferici (es. sangue venoso), permetterebbe di monitorare la progressione di malattia e l’efficacia delle terapie somministrate.¹
Nell’ultimo decennio, esperimenti su modelli murini hanno dimostrato un effetto neuroprotettivo della proteina Klotho (kl) attraverso la capacità di quest’ultima di ridurre lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione.²
 
Domanda:
A questo punto, non ci resta che chiederci: la proteina Klotho è in grado di influire sulla progressione della malattia di Parkinson?
 
Risposta breve:
·         modelli sperimentali: forse

·         Uomo: si, potrebbe.

 
Approfondimento:
 
Il primo articolo che vi presento è una review. Da leggere per avere in una unica lettura un quadro generale e aggiornato al 2022, riguardo la proteina Klotho e i suoi effetti sulla malattia di Parkinson. Sembrerebbe che la concentrazione della proteina Klotho nel liquido cerebrospinale, nelle fasi precoci, aumenti per compensare lo stato infiammatorio, mentre nelle fasi più avanzate di malattia, la concentrazione di kl tenda a diminuire a causa della reiterazione dello stato infiammatorio cronico.¹
  
Approfondendo uno degli Studi³ riportato nella precedente Review, Sancesario e colleghi hanno determinato le concentrazioni della proteina Klotho nel liquido cerebrospinale e del siero dei pazienti affetti da malattia di Parkinson. Dato interessante, la concentrazione era significativamente aumentata nel liquido cerebrospinale e ridotta nel siero dei pazienti rispetto al gruppo di controllo.
La concentrazione di Klotho nel liquor dei pazienti era inversamente proporzionale alla concentrazione di α-sinucleina ipotizzando un possibile ruolo protettivo come precedentemente accennato nell’introduzione di questo articolo. Mentre la riduzione dei valori sierici potrebbe essere spiegata come una conseguenza dell’aumentato stress ossidativo sistemico.
  
Un secondo Studio⁴ ha misurato la concentrazione plasmatica di Klotho tramite test di immunoprecipitazione e Westernblot. Le concentrazioni sono risultate simili, in contrasto con lo Studio³ di Sancesario et al.

I livelli di Klotho non correlavano con il MoCA score.
MoCa score: test di screening cognitivo⁵
E l’età non correlava con la concentrazione di Klotho.
 
 
Terzo Studio⁶ condotto su 459 pazienti. È uno studio che esplora le varianti genetiche di KLOTHO. 351 pazienti presentavano la variante wildtype, 108 la variante KL-VS (variante meno “funzionale”, “più difettosa”). In sintesi, nessuna differenza per quanto riguardava l’insorgenza e la durata di malattia. Nessuna differenza neppure nei vari score cognitivi come:

-          Hoehn and Yahr Scale (H&Y)⁷

-          Montreal Cognitive Assessment (MoCA)⁵

-          Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS-III)⁸

Inoltre, da segnalare la Fig.1 dell’articolo dove è mostrato che le donne affette da PD e con la variante KL-VS sviluppavano prima un decadimento cognitivo rispetto alle donne con l’aplotipo wildtype.
L’età di insorgenza e l’età stessa dei pazienti era associato al decadimento cognitivo. Come riscontrato nello Studio³ di Sancesario, i pazienti affetti da PD avevano concentrazioni di Klotho nel liquor statisticamente inferiori. Tale significatività veniva persa dopo una stratificazione per sesso. la concentrazione nel liquor di FGF23 rimaneva significativamente ridotta anche dopo stratificazione per sesso.
La concentrazione ridotta nel liquor di Klotho era associata a valori più alti nei vari score cognitivi (UPDRS-III e H&Y).
La concentrazione nel liquor non correlava con l’età anagrafica e l’età di insorgenza, ma, come nello Studio di Sancesario, questa concentrazione era ridotta nei pazienti rispetto al gruppo di controllo.
Il presente Studio, tuttavia, rimane a mio parere molto complesso. Riassumere tutti i risultati esula da questi appunti. Si rimanda per una più precisa correlazione alla lettura dell’Articolo originale.
  
Uno degli obiettivi del successivo Studio⁹ di cui andremo a parlare, era di identificare una differenza tra i pazienti affetti da Parkinson e i pazienti affetti da atrofia multisistemica (Multiple system atrophy, MSA).
L’atrofia multisistemica è una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da disturbi autonomici, cerebellari e piramidali. Include tre sottotipi: la disfunzione autonomica e urinaria (MSA-A), la disfunzione cerebellare (MSA-C) e il parkinsonismo (MSA-P).
Il presente Studio riscontra livelli sierici di Klotho, di 25-OH-vitamina D e omocisteina (Hcy) più alti nei soggetti maschi affetti da MSA rispetto ai maschi affetti da malattia di Parkinson.
  
Passiamo ora agli Studi su modelli murini. La prima Ricerca¹⁰ mostra come il principio attivo Selaginellin (volutamente lasciato in inglese in quanto non trovato il corrispettivo in italiano, forse “Selaginellina”) presente nelle piante del genere Selaginella, sia in grado di invertire/mitigare l’effetto del glutammato, il quale è in grado di ridurre l’espressione del gene KLOTHO e incrementare i livelli delle specie reattive dell’ossigeno.
La selaginellin è un pigmento presente nelle piante del genere Selaginella, Famiglia Selaginellaceae. Pianta simile ad un muschio.
Lo Studio suggerisce che la selaginellin abbia un effetto neuroprotettivo che contrasta la neurotossicità de L-glutammato. La protezione antiossidante e anti-apoptosi avverrebbe tramite l’eliminazione delle specie reattive dell’ossigeno e incrementando l’espressione del gene KLOTHO.
  
In un altro Studio¹¹ su modelli murini, ha riscontato che nei topi kl^-, rispetto ai topi wildtype, hanno un numero ridotto dei neuroni dopaminergici del mesencefalo, sia quelli della sostanza nigra pars compacta che dell’area tegmentale ventrale. Si associava, inoltre, una riduzione della dopamina di origine striatale.
  
Nella Ricerca di Leon e colleghi¹² la somministrazione intraperitoneale della proteina Klotho nei modelli di topi affetti da malattia di Parkinson portava all’espressione, in quest’ultimi, di alfa-sinucleina la quale permetteva un miglioramento sia sul piano cognitivo che motorio. Si associava un miglioramento della plasticità sinaptica dell’ippocampo.
  
Infine, sempre in uno Studio¹³ con modelli murini, se iniettassimo la proteina Klotho a livello dei ventricoli cerebrali dei topi con deficit di 6-idrossidopamina, si assiste ad un miglioramento del deficit motorio e modulando il metabolismo alterato dell’alfa-sinucleina e delle specie reattive dell’ossigeno.
  
Se conoscete altri studi in merito fatemelo sapere, attendo vostri suggerimenti, a disposizione per dubbi e chiarimenti. Per maggiori approfondimenti specifici vi rimando alla lettura dei singoli articoli.
 
 
MEDLINE effettuata su Pubmed alla data di pubblicazione del post, parole chiave della ricerca: Klotho AND “Parkinson”
 
 
Bibliografia:
 
1.           Grillo, P., Basilicata, M. & Schirinzi, T. Alpha-Klotho in Parkinson’s disease: a perspective on experimental evidence and potential clinical implications. Neural Regen Res 17, 2687–2688 (2022).
2.           Cheikhi, A. et al. Klotho: An elephant in aging research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2019) doi:10.1093/gerona/glz061.

3.           Sancesario, G. M. et al. Biofluids profile of α-Klotho in patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 90, 62–64 (2021).

4.           Kakar, R. S. et al. Peripheral Klotho and Parkinson’s Disease. Mov Disord 36, 1274–1276 (2021).
5.           Nasreddine, Z. S. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 53, 695–699 (2005).
6.           Zimmermann, M. et al. The longevity gene Klotho and its cerebrospinal fluid protein profiles as a modifier for Parkinson´s disease. Eur J Neurol 28, 1557–1565 (2021).
7.           Goetz, C. G. et al. Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord 19, 1020–1028 (2004).
8.           Goetz, C. G. et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov Disord 23, 2129–2170 (2008).
9.           Guo, Y. et al. Serum Klotho, vitamin D, and homocysteine in combination predict the outcomes of Chinese patients with multiple system atrophy. CNS Neurosci Ther 23, 657–666 (2017).
10.        Wang, C. J. et al. Protective effect of selaginellin on glutamate-induced cytotoxicity and apoptosis in differentiated PC12 cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 381, 73–81 (2010).
11.        Kosakai, A. et al. Degeneration of mesencephalic dopaminergic neurons in klotho mouse related to vitamin D exposure. Brain Res 1382, 109–117 (2011).
12.        Leon, J. et al. Peripheral Elevation of a Klotho Fragment Enhances Brain Function and Resilience in Young, Aging, and α-Synuclein Transgenic Mice. Cell Rep 20, 1360–1371 (2017).
13.        Baluchnejadmojarad, T. et al. The anti-aging protein klotho alleviates injury of nigrostriatal dopaminergic pathway in 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson’s disease: Involvement of PKA/CaMKII/CREB signaling. Exp Gerontol 100, 70–76 (2017).